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이식한 줄기세포 실시간 모니터링 가능해진다

2021.12.24

2광자 다중색상 생체현미경 활용해
생체내 이식한 줄기세포 동태 3차원 관찰

생착된 줄기세포 고순도 분리해
생착률 증진 관여하는 핵심인자 발굴

신동명 · 주명수 교수팀, 생체재료 분야 저명 학술지
‘바이오머터리얼즈(IF=12.479)’ 논문 게재

 

(왼쪽부터)울산의대 서울아산병원 의생명과학교실 신동명, 비뇨의학과 주명수 교수

▲ (왼쪽부터) 의생명과학교실 신동명 교수, 비뇨의학과 주명수 교수

 

치료법이 없는 난치성 질환을 극복할 대안으로 줄기세포 치료법 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 하지만 줄기세포 치료에 쓰이는 중간배엽 줄기세포는 생착률이 아직 저조하고 이식 후 생체 내 동태를 파악하기 어려워 효과적인 치료법 개발에 한계가 존재해왔다.

 

이러한 점에 착안해 국내 연구진이 생체 내 이식된 줄기세포의 이동과 생존을 시시각각 관찰할 수 있는 기술을 개발해냈다. 줄기세포 치료법을 고도화할 수 있는 중요한 기반이 제시됨에 따라 난치성 질환 극복에 한걸음 다가설 전망이다.

 

울산의대 서울아산병원 의생명과학교실 신동명·비뇨의학과 주명수 교수 연구팀은 2광자 다중색상 생체현미경을 활용해 간질성 방광염 쥐에 이식한 중간배엽 줄기세포의 동태를 3차원으로 관찰하고 정량화하는 기술을 확보했으며, 더 나아가 생착된 줄기세포를 분석해 줄기세포 생착에 관여하는 핵심인자를 발굴하는 데 성공했다고 최근 밝혔다.

 

이번 연구결과는 생체재료 및 조직공학 분야 저명 학술지인 ‘바이오머터리얼즈(Biomaterials, 피인용지수 12.479)’ 온라인판에 최근 게재됐다.

 

연구팀은 줄기세포 치료 시 이식한 줄기세포의 동태를 확인하기 위해 면역이 결핍된 간질성 방광염 쥐의 방광 안에 녹색 형광 단백질을 안정적으로 발현해내는 줄기세포를 직접 이식했다. 또 혈관의 윤곽을 선명하게 나타내기 위해 쥐의 눈에 적색 덱스트란을 주입했다.

 

이후 2광자 다중색상 생체현미경을 이용해 이식 3일째부터 28일째까지 이식한 줄기세포와 혈관을 실시간 관찰했으며, 획득한 영상을 3차원 이미지로 구현해 이식한 줄기세포와 혈관과의 거리, 혈관과 닿는 면적, 줄기세포의 수·부피·구형 등을 정량화했다.

 

이식 초기인 3~5일째까지는 줄기세포가 방광 내 혈관과 먼 거리에서 비균질적인 분포로 관찰됐고, 7일 이후부터는 그 수가 점차 감소한 것으로 나타났다. 생착된 줄기세포들은 대부분 산소와 영양분을 공급하는 유효 혈류 근처에서 발견됐다.

 

14일째부터는 이식한 줄기세포가 혈관 주위 세포로 국소화하는 모습이 명확히 관찰됐다. 이러한 모습은 방광조직 면역 염색을 통해서도 확인됐다.

 

연구팀은 더 나아가 줄기세포 치료 시 이식된 줄기세포의 분자학적 특징을 확인하기 위해 녹색 형광 단백질을 발현하는 줄기세포를 이식한 다음, 줄기세포를 2단계 고순도 세포 분리법으로 분리하고 단일세포 발현체 분석을 진행했다.

 

확보한 단일세포 발현체와 이식하지 않은 줄기세포의 유전자 네트워크를 비교분석한 결과, 이식한 줄기세포에서 세포 부착과 세포외 기질 재구성, 세포 주기에 관련된 신호기전이 활성화된 사실을 파악할 수 있었다.

 

연구팀은 활성화된 기전 가운데 줄기세포 생착률 조절인자인 FOS와 CDK1 유전자를 발굴해냈고, 이 유전자들의 기능을 억제한 중간배엽 줄기세포를 제작해 실험관 및 생체 내 실험을 진행했다.

 

실험 결과, 생체 내 치료효능을 결정하는 줄기세포의 이동, 증식, 항염증 기능 등이 감소한 점이 확인돼 FOS와 CDK1 유전자가 줄기세포의 기능성과 생착률을 증진시키는 핵심인자임을 밝혀낼 수 있었다.

 

신동명 울산의대 서울아산병원 의생명과학교실 교수는 “이번 연구를 통해 줄기세포 치료 시 살아있는 생체 내에서 줄기세포의 생착과 동태를 실시간으로 관찰하고, 생착된 줄기세포의 고순도 분리를 통해 생착률 증진인자를 발굴해내는 기술을 확보했다. 이 기술을 바탕으로 고도화된 줄기세포 치료제를 개발한다면 난치성 질환을 치료할 수 있는 가능성도 높아질 것으로 기대한다”고 밝혔다.

 

이번 연구는 한국보건산업진흥원 첨단재생의료기술 개발사업과 한국연구재단 중견연구자 지원사업 및 선도연구센터 지원사업으로 진행됐다.

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