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윌슨병(Willson disease)

동의어 : Hepatolenticular degeneration,간렌즈핵변성,윌슨씨병

정의

윌슨병(Wilson's disease 또는 Hepatolenticular degeneration)은 구리대사의 이상으로 인해 주로 간과 뇌의 기저핵에 과다한 양의 구리가 축적되는 유전질환입니다.
1912년 Wilson에 의해 간경화와 신경증상의 가족력이 있는 환자가 보고되면서 처음으로 알려지게 되었습니다. 전 세계적으로 3만 명 내지 10만 명 당 1명 꼴의 빈도로 발생되고, 보인자율은 90명당 1명으로 비교적 흔한 유전질환입니다.

소량의 구리는 인체 내에서 비타민만큼 필수적입니다. 구리는 거의 모든 음식에 포함되어 있고, 대부분의 사람들이 체내 요구량보다 더 많은 구리를 섭취하게 되며, 건강한 사람의 경우는 필요하지 않은 구리를 배설하게 되지만, 윌슨병 환자들은 그렇게 할 수 없기 때문에 문제가 발생합니다. 구리는 출생 시부터 축적되며, 많은 양의 구리가 간 또는 뇌에 주로 침범하여 간염, 정신과적 또는 신경학적인 증상을 초래합니다.

증상은 주로 청소년기에 나타납니다. 환자들은 황달, 복부팽만, 피로, 복통의 증상을 보이며, 진전(떨림), 걷고 말하고 삼키는 데 어려움을 호소합니다. 증상이 더 발전되면 우울, 조울증, 공격성 등의 정신과적인 문제를 나타내며, 여성의 경우는 생리불순, 불임, 유산 등의 문제를 나타냅니다.

윌슨병에서 가장 먼저 영향을 받는 장기는 간으로 구리(동, Copper, Cu)가 담즙을 통해 배설하지 못하고 간세포 내 축적되어 세포손상을 일으킴으로써 간경변증이 나타나게 됩니다. 윌슨병환자의 50% 정도가 단지 간에서만 손상을 받습니다. 혈청 내에서 구리의 운반을 맡고 있는 세룰로플라스민(ceruloplasmin)이 선천적으로 적거나 없기 때문에 세포 내 유리구리(free Cu)가 증가하게 됩니다. 다른 장기의 변화는 소뇌 기저핵(특히 lenticular nucleus, thalamus, red nucleus)의 변성이 일어납니다.

또한 눈의 공막과 각막의 경계부에 녹갈색의 환(Kayser-Fleischer ring)이 나타나는데, 이것은 구리가 데스메트막(descemet, 각막 고유막과 내피막 사이에 있는 막)에 침착되기 때문입니다. 구리가 침착되어, 간경변증을 동반한 진행성의 만성간염, 신경학적 손상, 신세뇨관 기능장애 등의 증상이 특징적으로 나타납니다. 간장애가 나타나는 발병연령은 보통 8~20세이며, 신경증상은 12세 이전에는 잘 나타나지 않습니다. 증상이 나타난 후 치료를 계속 하지 않으면 사망에 이르게 되며, 이 중에서 전격성 간부전을 가진 환자의 치사율은 70% 이상입니다.

원인

윌슨병은 상염색체 열성으로 유전됩니다. 부모 양쪽 모두가 보인자인 경우에 25%의 확률로 환자인 자녀가 생길 수 있습니다. 우리나라의 경우 일반인 가운데 90~100 명 중 1명의 빈도로 윌슨병의 유전자를 보인하고 있습니다.

윌슨병은 구리의 흡수에 관여하는 효소인 copper transporting P-type ATPase(ATP7B) 유전자의 돌연변이에 의해 발병하며, 이 유전자는 13번 염색체 장완 q14.3에 위치하고 있습니다. 이 유전자의 이상으로 간장 세포 내에서 미세담도로 구리가 배출되지 못하며, 구리가 세룰로플라스민과 결합하지 못하여 혈액 내로 배출되지 못함으로써 간장세포, 적혈구, 뇌 등의 장기에 구리가 침착되어 중독증상이 나타내게 됩니다.

윌슨 유전자에 대한 돌연변이 연구는 유전자 발견 이후 집중적으로 이루어짐으로써 돌연변이 양상이 동서양 간에 차이가 있음이 확인되었습니다. 전체적으로 윌슨병 환자의 80% 정도에서 ATP7B 유전자의 돌연변이를 발견할 수 있습니다. 한국인의 경우 R778L이 30% 정도를 차지하여 가장 흔한 돌연변이임이 최근 밝혀졌으며, 이 밖에 A874V과 N1270S도 각각 15% 정도로 비교적 흔히 관찰되는 돌연변이로 밝혀졌습니다.

증상

윌슨병의 주 증상은 간 질환과 신경질환으로 나타나며, 정신과적인 문제를 보이기도 합니다. 15세 이전에는 주로 간질환이 나타나고, 15세 이후에는 신경 증상을 보입니다. 약 40~50%의 환자가 간장애를 나타내며, 35~50%의 환자가 신경증상, 또는 정신과적인 증상을 나타냅니다. 다양한 형태로 발병되며 설명하기 힘든 신경학적 이상, 정신과적 이상, 간염, 용혈성 빈혈, 뼈의 이상, 혈뇨 등이 있을 수 있습니다. 각막환(Kayser-Fleischer ring)은 신경증상을 보이는 경우의 거의 모든 환자에게 나타납니다. 이 밖에도 가족검사나 일반 건강 검진으로 간기능 이상이 발견되어 진단되는 경우도 있습니다.


1. 간이상
어린 소아연령에서는 주로 간질환이 나타나며 간에 구리가 축적되어 증상이 나타나게 되므로 보통 5세가 지나야 발병합니다. 간에 구리가 침착되면 처음에는 간 효소치만 약간 증가된 무증상적 간장의 비대를 보이나 결국은 만성활동성 간염, 간경화, 문맥압 항진증으로 진행합니다. 간혹 급성 전격성 간염으로 발병하여 급격히 간성 혼수로 빠지면서 사망에 이를 수도 있습니다.


2. 신경계이상
윌슨병의 신경계 증상은 대뇌 기저핵 손상으로 인하여 발생하는데 사춘기 이전에 증상이 나타나는 경우는 드물며 대부분 15세 이후 청소년기에 나타납니다. 대뇌 기저핵의 손상으로 구음장애, 연하장애, 무표정한 얼굴, 비정상적인 눈의 움직임, 미세 운동 장애, 근 긴장 이상, 근 긴장 이상 자세, 불안정한 보행, 무도증, 근위부 진전 등의 운동장애가 나타납니다.


3. 정신과적 이상
정신과적 이상은 구리의 뇌에 대한 중독 증상으로 나타납니다. 과잉 행동, 불안 또는 공포, 정서불안, 감정 조절의 어려움, 조울증, 비정상적인 행동, 집중력저하, 인성 변화, 정신분열증의 증상이 나타나며, 이 중에서 가장 흔한 증상은 비정상적인 행동입니다. 구리를 제거하는 약물 치료로 정신 증상이 호전되기는 하지만 추가적인 치료가 필요합니다.


4. 안과적 이상
각막의 테두리를 따라 황록색의 특이한 각막환(Kayser-Fleischer ring)이 나타나는데, 육안으로는 잘 볼 수 없고 slit lamp 검사로 확인할 수 있으며, 간질환만 있는 경우에는 없을 수도 있습니다. 그러나 신경증상이 있는 대부분의 환자에게 관찰됩니다. 해바라기 모양의 백내장, 외사시, 야맹증 등이 올 수도 있습니다.

 

slit lamp 검사통해 본 각막-각막환증세

5. 혈액이상
때로는 과량의 구리가 용혈성 빈혈을 발생시키기도 합니다.


6. 신장이상
주로 근위세뇨관의 손상으로 나타나며, 혈뇨, 아미노산뇨증, 요비중의 감소, 당뇨, 요산뇨증(uricosuria), 과인산뇨증(hyperphosphaturia), 신세뇨관성산증(renal tubular acidosis) 등의 Fanconi 증후군이 있을 수 있습니다. 이렇게 되면 뼈가 아프게 되고 성장기의 소아는 잘 자라지 않고 등이 굽는 경우도 있습니다.


7. 골격이상
과인산뇨증 때문에 혈중 인산의 농도가 낮아져 골다공증, 구루병 및 뼈의 골절 등이 나타날 수 있습니다.


8. 관절통
윌슨병 환자에게 관절통이 올 수 있는데 대개 무릎 관절의 통증을 호소하는 경우가 많습니다.


9. 내분비이상
여자의 경우 난소기능 장애로 이차성 무월경 등이 발생하기도 합니다.

진단

임상적, 생화학적 및 분자유전학적 소견으로 진단할 수 있습니다. 임상적으로 소아나 젊은 성인에게서 만성 간 질환이나 흔치 않은 양상의 간염이 있는 경우, 우선 윌슨병을 고려해야 하며, 사춘기와 성인에서 특징적 신경증상이 있는 경우 또는 급성 용혈성 빈혈, Fanconi 증후군이 있는 환자에서도 반드시 감별 진단이 필요합니다. 특히 간 질환 환자에서 용혈이 있으면 윌슨병에 대한 감별진단이 필요합니다.


1. 윌슨병의 임상적, 생화학적 진단
윌슨병의 임상적, 생화학적 진단은 특징적인 각막환, 특징적인 신경학적 이상소견, 혈중 내 낮은 ceruloplasmin 수치(정상 소아 : 22~54mg/dL, 성인 : 19~66mg/dL), 24시간 동안 소변의 구리 배설량 증가(정상 : 40μg/24h 이하), 간내 증가된 구리양을 고려하여 진단합니다.

원인 불명의 급, 만성 간질환, 신경장애, 급성 용혈, 정신장애, 행동장애, 신 기능 저하 등이 있는 경우에 의심하게 되며 선별검사를 시행하면 혈청 세룰로플라스민이 대부분의 환아에서 감소되어 있다는 것을 알 수 있습니다. 24시간 소변 구리 배설량이 100μg/day 또는 1000μg/day 이상(정상은 40 μg/day 이하) 증가하여 진단적 가치가 높습니다.

이 밖에도 안과검사, 간 생검 및 산전 유전자 분석에 의한 진단이 최근 시도되고 있으며 환아의 형제에 대하여는 혈청 세룰로플라스민과 24시간 소변 구리배출량을 검사하여 조기진단을 시도합니다. CT촬영나 MRI상 위축이나 공동형성(cavitation)이 나타날 수 있습니다.


2. 분자유전학적 진단
ATP7B 유전자의 돌연변이를 검색합니다. 약 80%의 환자에서 유전자 이상을 규명할 수 있으며 임상적, 생화학적 진단법으로 확진 시 보조적인 도움을 줄 수 있습니다. 분자유전학적 진단은 환자에게 특정한 돌연변이가 밝혀지면 환자의 가족과 친척에 대하여 같은 돌연변이 유무를 검색할 때 매우 유용합니다.

증상이 없는 환자인지 이형접합 보인자인지를 확진하는 데는 분자유전학적 진단방법이 표준적인 방법입니다. 특히 분자유전학적 진단 방법을 이용하면 세룰로플라스민이 낮은 이형접합자나 세룰로플라스민이 정상이거나 현재 무증상인 환자 등 임상적으로 감별이 어려운 환자를 확진할 수 있습니다. 또한 돌연변이가 밝혀지면 그 가계 내에서도 산전 진단도 가능합니다.

치료

윌슨병은 적절한 치료를 평생동안 계속하지 않으면 사망하는 치명적인 질환입니다. 치료를 일찍 시작하면 증상이 완전히 회복될 수 있지만, 시기가 늦어지면 치료를 해도 증상이 완전히 회복되지 않습니다.


1. 식이요법
하루에 1㎎로 구리를 제한하여 음식물을 조절합니다. 구리의 섭취를 1~1.5㎎로 늘릴 수 있지만 평균 하루 1㎎를 유지해야 합니다. 구리가 많이 함유된 음식인 버섯, 코코아, 간, 어패류(굴, 조개), 견과류,  초콜렛, 말린 과일, 바나나, 토마토, 포도, 땅콩, 밤, 감자 등의 섭취를 제한해야 합니다.


2. 약물요법
치료약제는 구리흡수억제제와 구리배설 촉진제를 사용하게 되는데 증상의 경중에 따라 선택합니다.


1) 구리흡수억제제
아연염(초산아연염 : 갈진, 황산아연염)은 약간의 간기능 이상을 보이는 무증상 소아의 초기치료제로 사용하거나 어른에서 구리촉진제 사용으로 체내 구리양이 감소된 상황에서 유지요법으로 사용할 수 있습니다. 소아의 경우 아연원소로서 25mg씩 1일 3회, 성인의 경우 50mg씩 1일 3회 복용하며 식사와 식사 중간 사이 위가 공복 시에 복용합니다. 구리배설 촉진제와 병용 투여하는 경우에는 함께 복용하지 않고 시간을 두고 따로따로 복용합니다. 부작용으로는 철 결핍성 빈혈, 위장장애 등이 있습니다. 소변 24시간 구리배설량이 75ug 미만을 유지하도록 해야 합니다.


2) 구리배설 촉진제
약제로는 축적된 구리와 결합하여 체외로 배출시키는 페니실라민(D-penicillamine과 트리엔틴(trientine)이 있으며, 일차약제로 페니실라민을 주로 사용하지만, 부작용이 생기거나 신경증상이 있는 성인 환자에서는 트리엔틴을 1차약으로 사용합니다. 페니실라민의 용량은 10세 이하에서는 몸무게 1kg당 하루에 20mg, 10세 이상에서는 하루 1g을 사용하며 하루 0.25gm씩 4회 공복시(식전 1시간, 취침 전, 총 1g/day)에 복용합니다.

페니실라민은 비타민 B6 대사 길항제이므로, 하루 25㎎의 B6을 함께 투여합니다. 트리엔틴의 용량은 소아의 경우 250mg 씩 1일 3회, 성인의 경우 1일 용량 1~1.5 gm을 3~4회에 나누어 복용하며 식사 전 공복이나 식후 2시간 공복 시에 복용합니다.
치료 효과가 나타나는데는 수개월이 걸리는데, 1년 이상 지나야 최대 효과에 도달합니다. 이 약제에 의해 구리의 소변 배설이 현저하게 증가하고 축적된 구리가 배출됨에 따라 여러 증상들이 서서히 개선되는 것을 볼 수 있습니다.

페니실라민의 초기 부작용으로는 발진, 열, 림프절병증, 호중구감소증, 혈소판감소증 등이 있으며, 투여 초기 2주 내에 흔히 나타납니다. 드물지만 독성 부작용으로 신증후군, 홍반성 낭창, 재생불량성 빈혈, 심한 관절염, 결체조직 이완성 등이 초래될 수 있는데 이는 약 용량과 관계가 있습니다. 약물에 의하여 생긴 홍반성 낭창이나 관절염은 스테로이드로 치료하면 도움이 됩니다. 부작용으로 백혈구만 감소한 경우와 재생불량성 빈혈이 생긴 경우에는 페니실라민을 다시 사용할 수 없습니다. 24시간 소변의 구리 배설량을 측정하여 500~800μg/일로 유지합니다.

페니실라민의 독성을 견딜 수 없을 때는 트리엔틴(trientine)을 사용할 수 있습니다. 트리엔틴도 페니실라민과 마찬가지로 구리와 결합하여 축적된 구리를 소변으로 배설시키는 약제입니다. 이 약제 역시 공복 시에 복용해야 합니다. 트리엔틴의 부작용은 철적모구성 빈혈이 알려진 바 있지만 심각한 부작용은 아직 보고되지 않았으며, 페니실라민 못지않은 효과가 있습니다.

6~12개월 후 증상이 호전되고 24시간 소변구리배설량이 200~500ug 정도되며, 혈청 자유구리농도(총혈청 구리농도-혈청 세룰로플라즈민x3)가 10 미만(50~150ug/L)이면 용량을 30~50% 감량하여 투여하거나 아연제제만을 투여하기도 합니다. 또한 tetrathiomolybdate라는 약제가 있는데, 이는 구리 흡수의 억제와 배설의 촉진을 시키는 두 가지 작용이 있어서 매우 전망이 기대되는 약물이지만 아직 미국FDA의 승인을 얻지 못했습니다. 큰 부작용은 없는 것으로 알려져 있지만 빈혈과 백혈구 감소증이 있으며, 국내에는 수입되지 않았습니다.


3) 비타민 E
항산화제인 비타민E가 윌슨병 환자에서 저하되어 있다는 보고가 있습니다. 항산화제로서의 효과를 기대하며 사용하기도 하지만, 그 효과에 대한 과학적 효과는 구체적으로 입증된 바 없습니다.


3. 간이식
윌슨병은 적절한 치료를 평생동안 계속하지 않으면 사망하는 치명적인 질환입니다. 간경화증이 발생되기 전에 발견되는 경우에는 예후가 매우 양호하나, 이미 병이 진행된 후에 발견된 간경화증에 의한 간기능 부전, 전격성 간염의 경우 간이식을 고려해야 합니다. 간기능부전이 있으면서 신경증상이 있는 경우 드물게 간이식으로 호전되었다는 보고가 있지만 논란이 남아 있습니다.

1) 뇌사자 간이식
뇌사자의 간을 환자에게 이식하는 방법으로 간 전체를 한 환자에게 주는 뇌사자 전간이식과 두 사람에게 나누어 주는 뇌사자 부분간이식이 있습니다.


2) 생체 부분 간이식
정상인의 간의 일부를 환자에게 떼어 주는 방법으로, 제공자의 안전이 가장 중요한데 간은 매우 재생력이 강한 장기로서 2/3 정도를 절제해도 생명에 지장이 없으며 절제 후 2개월 정도가 지나면 절제 전과 거의 같은 크기와 형태로 재생됩니다. 대부분의 제공자는 수술 후 4주 정도 지나면 원래의 사회생활을 할 수가 있습니다.

생체부분 간이식의 가장 큰 장점은 건강한 간을 이식할 수 있다는 점과 원하는 때에 수술을 할 수가 있다는 점입니다. 간이식 후 주된 합병증은 간 동맥 혈전증, 간 문맥 혈전증, 담도 협착, 담즙 유출, 감염증, 거부 반응, 신부전 등이 있습니다. 간 이식 후 주로 사용하는 면역억제제는 평생 투여해야 합니다.